制 圖/周 翔 宇
本報(bào)訊 近日， 教育部和國(guó)家衛(wèi)健委心血管重構(gòu)與功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在張運(yùn)院士的領(lǐng)導(dǎo)下， 在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中取得系列重大進(jìn)展， 在《自然通訊》 （Nat Commun） 、 《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》 （Proc Natl Acad Sci U S A） 、 《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》 （J Exp Med） 等國(guó)際一流專業(yè)期刊連續(xù)發(fā)表多篇研究論文， 受到國(guó)際學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注。
其中， 關(guān)于肥胖發(fā)病機(jī)制的有關(guān)研究成果在英國(guó)《自然通訊》 （Nat Commun） 發(fā)表。 根據(jù)近年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)， 全球成年人逾19億人超重， 逾6.5 億人肥胖。 肥胖是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、 2 型糖尿病、 非酒精性脂肪肝等常見(jiàn)疾病的重要危險(xiǎn)因素， 但肥胖發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)不明。 脂肪生成和分解過(guò)程是調(diào)節(jié)甘油三酯- 脂肪酸循環(huán)穩(wěn)態(tài)和決定脂肪組織體積的關(guān)鍵因素。 在脂解過(guò)程中， 甘油三酯被水解而釋放脂肪酸和甘油進(jìn)入血液， 其中甘油三酯脂酶（ATGL） 是催化此過(guò)程的關(guān)鍵限速酶， 促進(jìn)ATGL 表達(dá)或提高其活性有助于防治肥胖。 RNA 結(jié)合蛋白HuR 可與靶基因mRNA 的3’ 非翻譯區(qū)上的富含腺苷酸/尿苷酸的元件結(jié)合進(jìn)而增加mRNA 的穩(wěn)定性，最終使蛋白生成水平增加。 已知HuR 參與多個(gè)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控， 影響炎癥等多個(gè)病理過(guò)程。 心血管實(shí)驗(yàn)室張文程教授的前期研究發(fā)現(xiàn)， HuR 在內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)一氧化氮的生成，論文發(fā)表在美國(guó)《循環(huán)》 雜志（Circulation, 2014;129:1428-39， 張文程為第一作者） ， 但HuR 在脂肪細(xì)胞中的功能和作用尚無(wú)報(bào)道。張文程教授和張澄教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組首次成功制備了脂肪組織特異性敲除HuR 小鼠， 發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)狀態(tài)下的HuR 敲除小鼠的脂解過(guò)程明顯受損， 甘油三酯在脂肪和肝臟組織中大量累積， 表現(xiàn)為更加嚴(yán)重的肥胖、 胰島素抵抗和脂代謝異常。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 脂解過(guò)程關(guān)鍵限速酶ATGL 是HuR 的靶基因， HuR 可與ATGL mRNA 直接結(jié)合， 提高ATGL mRNA的穩(wěn)定性， 促進(jìn)ATGL 表達(dá)和脂解過(guò)程。 臨床研究證實(shí)， 肥胖人群皮下脂肪組織中HuR 的表達(dá)水平顯著低于正常體重人群， 且與個(gè)體的身體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。 本研究進(jìn)一步闡明了肥胖的發(fā)病機(jī)制， 提示脂肪組織HuR 基因可對(duì)抗由高脂飲食引起的肥胖和胰島素抵抗，有望成為治療肥胖及其相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。該研究已發(fā)表于英國(guó)《自然通訊》 雜志（Nat Commun, 2019;10(1):2375） ， 5 年影響因子13.092， 心內(nèi)科博士生李靜媛為第一作者， 張文程教授和張澄教授為共同通訊作者， 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為第一和通訊作者單位。
關(guān)于β3 腎上腺素能受體激動(dòng)劑應(yīng)用有關(guān)成果以直接投稿方式發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》 （Proc Natl Acad Sci U S A） 。 人體脂肪組織分為兩類 ： 白色脂肪和棕色脂肪。 白色脂肪組織細(xì)胞含有脂滴， 主要功能是儲(chǔ)存能量，而棕色脂肪組織中代謝產(chǎn)熱過(guò)程活躍， 主要功能是維持體溫。 脂肪細(xì)胞的脂代謝過(guò)程受到細(xì)胞膜上β3 腎上腺素能受體的調(diào)控。 當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)， 神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺， 作用于脂肪細(xì)胞膜表面的β3 受體， 可激活脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴蛋白和一系列酯酶， 激活脂降解過(guò)程。我們實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn)， 在ApoE-/- 或Ldlr-/- 基因敲除所致脂代謝異常的小鼠中，低溫環(huán)境能夠顯著促進(jìn)棕色和白色脂肪降解，顯著升高血脂水平， 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和 發(fā) 展（Cell Metab. 2013;18(1):118-29） 。上述研究結(jié)果提示， 目前臨床使用的β3 腎上腺素能受體激動(dòng)劑可能具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的不利作用。 張運(yùn)院士和瑞典卡羅琳斯卡終身教授、 山東省泰山學(xué)者特聘專家曹義海教授共同領(lǐng)導(dǎo)的課題組發(fā)現(xiàn)， 目前歐美國(guó)家常規(guī)治療膀胱刺激征的藥物米拉貝隆(mirabegron)是一種特異性β3 腎上腺素能受體激動(dòng)劑， 這種藥物是否促進(jìn)脂肪組織降解和動(dòng)脈粥樣硬化病變尚無(wú)報(bào)道。 張運(yùn)院士和曹義海教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在野生型小鼠、 ApoE-/- 或Ldlr-/- 基因敲除所致脂代謝異常小鼠以及ApoE-/-:Ucp1-/- 基因雙敲小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)， 米拉貝隆可顯著增加脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)白色脂肪棕色化和脂降解， 提高小鼠代謝水平。 此外， 米拉貝隆顯著提高ApoE-/- 和Ldlr-/- 脂代謝異常小鼠脂肪組織的脂降解水平， 提高肝臟合成膽固醇能力， 提升血脂水平， 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展。 該研究成果提示， 在應(yīng)用米拉貝隆等β3 腎上腺素受體激動(dòng)劑時(shí)， 如患者存在脂代謝異常， 應(yīng)高度關(guān)注血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展。 該研究以直接投稿方式發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院報(bào) 》 （Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(22):10937-42） ， 5 年影響因子10.414， 心內(nèi)科博士生隋文海為第一作者， 張運(yùn)院士和曹義海教授為共同通訊作者， 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為第一和通訊作者單位。
關(guān)于亞臨床甲狀腺功能減退癥有關(guān)研究成果發(fā)表于美國(guó)《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》 （J Exp Med.） 。 亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減） 是指尚未出現(xiàn)甲狀腺激素水平下降， 而僅有促甲狀腺激素（TSH） 升高的狀態(tài)， 近年研究發(fā)現(xiàn)亞甲減可顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化的患病風(fēng)險(xiǎn)，但其分子機(jī)制不明。 山東省立醫(yī)院趙家軍教授與山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室的張群業(yè)教授合作研究了這一問(wèn)題。 臨床研究發(fā)現(xiàn)， 亞甲減患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率和血清炎癥標(biāo)志物水平顯著高于正常對(duì)照人群， 并與血清TSH 水平顯著正相關(guān)。 課題組將Tshr-/-與ApoE-/- 敲除小鼠雜交， 發(fā)現(xiàn)Tsh 基因敲除可延緩動(dòng)脈粥樣硬化， 且斑塊中巨噬細(xì)胞數(shù)量減少， 炎癥因子表達(dá)水平降低， 提示TSH 能夠直接影響血管炎癥， 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。 在巨噬細(xì)胞Tshr 特異性敲除的ApoE-/- 小鼠中， 證明抑制單核細(xì)胞向斑塊的募集是TSH 抑制動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎癥的主要機(jī)制。 該研究深化了亞甲減作為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)， 并提示TSH 是未來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)。 該研究已發(fā)表于美國(guó)《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》 （J Exp Med. 2019;216(5):1182-98） ，5 年影響因子13.258。 山東大學(xué)博士生楊重博為第一作者， 趙家軍教授和張群業(yè)教授為共同通訊作者， 山東省立醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為并列通訊作者單位。 （張猛）
